LA CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE.

L'HCM, qu'est-ce que c'est ?

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH ou HCM) consiste en un épaississement du muscle cardiaque, le myocarde (les parois du cœur).

Plus précisément, c'est généralement le côté du ventricule gauche (celui qui expulse le sang fraîchement oxygéné) qui est hypertrophié.

Encore plus précisément, une cardiomyopathie hypertrophique peut avoir une apparence différente d'un individu à l'autre : l'hypertrophie peut toucher d'abord le côté gauche de la "séparation" entre les deux ventricules, qu'on appelle le septum interventriculaire, ou bien la seule paroi libre du ventricule gauche (formes asymétriques), ou encore affecter dès le départ aussi bien le septum interventriculaire que la paroi ventriculaire gauche (forme symétrique).
Les muscles papillaires (piliers) du ventricule gauche peuvent également s'épaissir (cela peut même être l'un des tous premiers signes, avant l'épaississement du muscle cardiaque dans son ensemble).

Le cœur épaissi peut avoir de plus en plus de mal à assurer sa fonction de "pompe" du sang correctement : le flux normal du sang dans le ventricule gauche peut être perturbé et il peut y avoir stagnation ou reflux vers l'oreillette gauche (associée à une détérioration de la valvule qui sépare l'oreillette gauche du ventricule gauche). Le chat aura alors généralement un "souffle au cœur".

Ci-dessous, le schéma de gauche représente une coupe de cœur normal, celui de droite une coupe de cœur atteint de CMH. On peut voir l'épaississement de l'ensemble des parois ventriculaires gauches. Le sang a, dans cet exemple sévère, moins de "place" dans le ventricule : le volume ventriculaire réduit pose alors des difficultés de remplissage.
On peut remarquer aussi que la taille du cœur du chat atteint est plus importante : les chats atteints d'HCM ont un grand cœur, mais cela les fait souffrir.

Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, différents symptômes secondaires peuvent apparaître :

• Un chat atteint d'HCM peut présenter une insuffisance cardiaque (difficulté pour le cœur à assumer sa fonction de pompe), mais ce n'est pas automatique. Cela peut se traduire, entre autres, par un "souffle au cœur", un "gallop", une arythmie ...
• Du fait de l'épaississement progressif des parois ventriculaires, le cœur a un effort de plus en plus important à fournir pour se contracter et se relâcher correctement. Le chat peut décéder d'un arrêt cardiaque brusque.
• Du fait des difficultés de remplissage du ventricule gauche, de la "détérioration" de la valvule mitrale et du reflux vers l'oreillette gauche, celle-ci peut finir par se dilater, de sorte que la vitesse normale du sang y est réduite. Un caillot peut alors s'y former et obstruer des vaisseaux sanguins (thrombose), entraînant une paralysie du membre où se loge le caillot, ou un décès s'il obstrue le cœur ou le cerveau.
• Le mauvais fonctionnement du cœur hypertrophié peut entraîner un dysfonctionnement de la petite circulation avec les poumons. Différentes complications pulmonaires peuvent apparaître, notamment un œdème pulmonaire.
• De manière plus générale, un chat atteint d'HCM fatigue plus vite à l'effort et peut avoir des difficultés respiratoires.

L'HCM est une pathologie évolutive. Un chat atteint peut connaître des phases de rémission dans la progression de la maladie, aussi bien que des phases d'accélération brutale. Il n'est malheureusement pas possible de prévoir ces variations a priori.

Une cardiomyopathie hypertrophique a une apparence, une sévérité et un âge d'apparition très variables entre individus, y compris quand il s'agit de la même forme d'HCM transmise au sein d'une même lignée.

Un chat atteint d'HCM n'est pas nécessairement condamné à brêve échéance : on peut lui donner un traitement pour agir sur les symptômes (mais malheureusement pas sur les causes) et il peut vivre plusieurs années aux côtés de ses humains, si la forme d'HCM dont il est atteint n'est pas trop sévère.

L'HCM, une maladie héréditaire

L'HCM se transmet sur un mode autosomique dominant. Cela signifie qu'une seule copie de l'allèle muté pathogène est suffisante pour que la maladie se développe (dominance), et que les deux sexes peuvent être atteints (mode autosomique).

L'âge d'apparition de la maladie est extrêmement variable.

Pour information - Toutes formes confondues et chez le chat en général, l'âge moyen d'apparition des symptômes est de 7 ans, avec une fourchette qui s'étend de 3 mois à 17 ans^[3].

La mutation HCM1, une cause d'HCM chez le Maine Coon

Au printemps 2005, il a été rendu public qu'une mutation causative d'HCM chez le Maine Coon avait été identifiée et séquencée^[4].

Un test ADN est disponible depuis décembre 2005.

Il s'agit d'une mutation au sein du gène MyBPC3, gène qui code la protéine C cardiaque de liaison à la myosine (c-MyBPC pour cardiac myosin-binding protein C en anglais).

Cette mutation est située au début du gène MyBPC3. Les mutations de ce gène sont parmi les causes les plus fréquentes d'HCM chez l'homme.

Le muscle cardiaque est constitué d'un ensemble de cellules très spécialisées, faites d'un assemblage "d'unités de contraction". Ces unités de contraction élémentaire s'appellent les sarcomères cardiaques.

Tous ces petits sarcomères se contractent à l'unisson... et c'est ainsi que le cœur bat.

                                                                                            

Voici le schéma d'une cellule du muscle cardiaque (tous les "petits rectangles" sont autant de sarcomères à l'intérieur ; ils sont alignés les uns à la suite des autres, ce qui constituent des petites fibres -des fibrilles-, qui elles-mêmes forment ensemble les fibres musculaires cardiaques) :

Image tirée de Cours d'histologie de PCEM1 - CHU-Pitié-Salpêtrière

Les sarcomères cardiaques, eux, sont un combiné de plusieurs protéines de structure, assemblées en "mécanisme coulissant". C'est grâce à cette fonction "coulissante" des sarcomères (et des protéines qui le constituent) que le cœur peut se contracter.

Voici la vue microscopique d'un de ces sarcomères, qui est un peu comme un lego coulissant de protéines bien alignées et connectées entre elles :

Les protéines C cardiaques de liaison à la myosine font partie de ces protéines structurelles du sarcomère cardiaque. Elles jouent un rôle dans la stabilité générale de cet assemblage contractile et sont "attachées" aux autres protéines sarcomériques (notamment la myosine, comme leur nom l'indique, mais pas seulement).

Regardons maintenant un sarcomère schématisé. Les protéines C cardiaques de liaison à la myosine (c-MyBPC), stabilisatrices et régulatrices, occupent une place transversale dans le "plan de montage" de notre "légo coulissant" :

Image tirée de Oakley, E, et al, Myosin binding protein C: Structural abnormalities in familial hypertrophic cardiomyopathy 2004.

Mais "zoomons" encore un peu sur ce mécanisme... Les protéines C cardiaques de liaison à la myosine sont représentées par les "bubulles bleues" sur le schéma du sarcomère ci-dessous. On voit qu'elles sont liées aux autres de manière transversale.

Comment ça marche ? - Les protéines d'actine (en rouge) et les protéines de myosine (les filaments gris-verts) sont de longs filaments qui "coulissent".
Les têtes de la myosine (les grosses "clanches" jaune) doivent venir se loger dans les points de fixation de l'actine pour produire le mouvement.
C'est ainsi que, normalement, quand ces protéines coulissent, elles font se raccourcir les sarcomères (et donc les fibrilles musculaires, et donc les fibres musculaires... et donc le muscle cardiaque, qui se contracte de la sorte).

En schéma ultra-simplifié (réduit aux filaments d'actine et de myosine et aux têtes de la myosine), ce va-et-vient permanent donne ceci :

La mutation HCM1 du gène MyBPC3 identifiée chez le Maine Coon consiste en la mutation d'un seul codon - L'unité de code de l'ADN ou de l'ARN, composée de 3 nucléotides dans la séquence qui code cette protéine.

Au lieu d'un codon GCC (guanine - cytosine - cytosine), il y a un codon CCC. Ce type de mutation, où un nucléotide - La plus petite unité de l'ADN. Trois nucléotides forment un codon, qui est traduit en acide aminé, l'unité de base des protéines s'est substitué à un autre, s'appelle une mutation ponctuelle.

A cause de cette substitution, le codon CCC appelle un acide aminé - L'unité de base des protéines de proline quand la protéine est fabriquée, au lieu d'un acide aminé d'alanine comme le ferait un codon GCC. Autrement dit, la protéine fabriquée n'est pas tout à fait la bonne !

La mutation identifiée se situe au début du gène, et c'est ainsi au début de la protéine que la structure est différente.
Les simulations informatiques de la structure des protéines C cardiaques de liaison à la myosine normale et mutée montrent que la protéine mutée est repliée au départ (voir image ci-dessous - la différence de structure est encadrée).

Image tirée de Meurs et al, A cardiac myosin binding protein C mutation in the Maine Coon cat with familial hypertrophic cardiomyopathy, déc. 2005.

Il y a moins de protéine C cardiaque de liaison à la myosine dans les cellules musculaires cardiaques des chats porteurs de cette mutation, ainsi que d'autres protéines sarcomériques auxquelles elle est connectée, dont l'actine (ci-dessous, la concentration en c-mybpc dans le muscle cardiaque de chats indemnes de cette mutation, et de chats porteurs -- la protéine est mise en évidence par la couleur verte).

Image tirée de Meurs et al, A cardiac myosin binding protein C mutation in the Maine Coon cat with familial hypertrophic cardiomyopathy, déc. 2005.

De l'instant où un chat porteur de cette mutation vient au monde, il fabrique ces protéines "défectueuses" (pour moitié environ s'il est hétérozygote, Qui a une copie de l'allèle muté et une copie de l'allèle normal. puisqu'il peut fabriquer des protéines "normales" à partir de sa version "normale" du gène ; uniquement des protéines défectueuses s'il est homozygote pour cette mutation) Qui a deux copies identiques du même allèle, en l'occurrence ici l'allèle muté

Comme on l'a évoqué, la protéine C cardiaque de liaison à la myosine est une des pièces d'un "légo" complexe, constitué également d'autres pièces, sans même parler de tous les "agents" chargés du fonctionnement du mécanisme. Au départ, celui-ci parvient à contre-balancer (tant bien que mal, cela dépend des individus) ce "défaut de fabrication" d'une de ses pièces, avec une efficacité et une durée qui varient fortement d'un chat à l'autre (pour certains chats chanceux, cela peut durer très longtemps).

Si cette contre-balance est insuffisante, les sarcomères cardiaques sont désorganisés par le fonctionnement incorrect des protéines "défectueuses". Les fibres musculaires sont toutes désordonnées et leur capacité de contraction s'en trouve perturbée.

Au lieu d'un bel alignement des sarcomères, des cellules cardiaques et des fibres musculaires...

Image tirée de Flashman et al, Cardiac Myosin Binding Protein C, Its Role in Physiology and Disease, 2004.

... les fibres musculaires sont toutes "désorientées" (la vue microscopique ci-dessous a été réalisée sur le tissu cardiaque d'un chat Maine Coon de la colonie d'étude qui a permis l'identification de cette mutation).

Image tirée de Kittleson, M.D., et alii, Familial hypertrophic cardiomyopathy in Maine Coon cats: an animal model of human disease, 1999.

Cette désorganisation musculaire est en fait la toute première étape de la mise en place de la maladie.

Toujours par un phénomène de compensation du dysfonctionnement impliqué par les protéines défectueuses et la désorganisation des sarcomères, le muscle cardiaque peut commencer à produire de nouveaux sarcomères pour contre-balancer ses difficultés... une sorte de "geste de dernier espoir" en quelque sorte.
Mais à chaque fois que le cœur fabrique de nouveaux sarcomères, il a une chance sur deux de produire un sarcomère normal et une chance sur deux de produire un sarcomère défectueux si le chat est hétérozygote, et produit automatiquement des sarcomères défectueux si le chat est homozygote positif. Ceci aboutit à un épaississement du muscle, qu'on appelle l'hypertrophie cardiomyopathique. C'est malheureusement la mise en place de la maladie proprement dite, suivant un cercle vicieux de fabrication de sarcomères supplémentaires pour compenser les difficultés de contraction rencontrées par le cœur.

 Un allèle est une "version" d'un gène.
En l'occurrence, on considère ici deux allèles différents : la version "normale" du gène MyBPC3, et sa version mutée. muté HCM1 est :

• Dominant. Il n'y a pas de "porteur sain" : un seul allèle muté sur la paire -  Un être vivant hérite de deux allèles : un de sa mère et un de son père.
  En l'occurrence, ici, il peut hériter de deux allèles "normaux" du gène MyBPC3, et il est alors homozygote négatif.
  Ou bien il peut hériter d'un allèle muté et d'un allèle normal. Il est alors hétérozygote positif.
  Ou, enfin, il peut hériter de deux allèles mutés, et il est alors homozygote positif. est suffisant pour que la maladie se développe.
• Autosomique. Cela signifie que les mâles comme les femelles peuvent être atteints.
• A expressivité variable. La gravité de la maladie, sa forme, son âge d'apparition varient considérablement d'un individu atteint à l'autre, y compris au sein d'une même famille (ou lignée), sous l'influence d'autres facteurs (génétiques & probablement environnementaux aussi).
  Certains chats développent malheureusement une forme grave et/ou précoce, d'autres ont plus de chance et expriment seulement une forme tardive et/ou légère (voire en deçà d'une expression des symptômes cliniques).
• A pénétrance croissante avec l'âge. Un chat porteur n'exprime pas la maladie à sa naissance, mais il a de plus en plus de risques d'en développer les symptômes au fur et à mesure qu'il avance en âge.

Le suivi par échocardiographie constitue la "base" des dépistages HCM puisque l'échocardiographie ne recherche pas une cause précise, mais le symptôme d'ensemble, quelle qu'en soit la cause.

Réciproquement, la limite de cette technique est qu'elle ne détecte les signes de la maladie que lorsque celle-ci s'est déjà déclenchée.

L'utilisation de l'écho doppler permet de surcroît d'examiner les flux sanguins à l'intérieur du cœur et de repérer une stagnation du sang ou un reflux, ainsi que de détecter une anomalie au niveau de la valve mitrale (qui peut être un signe précurseur d'HCM avant même le début de l'épaississement des parois ventriculaires). Par rapport à l'écho doppler pulsé et l'écho doppler continu, l'écho doppler couleur permet d'évaluer les flux sanguins avec le plus d'acuité.

Depuis décembre 2005, il est possible de faire pratiquer une recherche de la mutation du gène MyBPC3 (HCM1) dans le génotype de ses Maine Coons. (laboratoire GENINDEX)

Si le test est positif, cela signifie que le chat a des risques de développer une HCM au cours de sa vie adulte. Par contre, le test ne prédit ni quand ni avec quelle intensité.

Comme cette mutation est dominante, il la transmettra nécessairement à sa descendance (la moitié en théorie s'il est hétérozygote, absolument tous ses chatons s'il est homozygote).

Si le test est négatif, c'est une bonne nouvelle : une cause d'HCM vient d'être écartée. Mais cela n'élimine pas toutes les causes possibles d'HCM héréditaire.